Tsitsipas, den elfte seedade spelaren, hade en svag start på matchen och förlorade till slut med 1–3 i set.
– Det är ganska ironiskt. Hela poängen var att ta sig långt i turneringen. Meningen var att spara energi för att vara fräschare längre fram, säger Tsitsipas.
För första gången sedan 2018 lyckades inte 26-åringen gå vidare från den första omgången.
20-åringen Michelsen, rankad som 42:a i världen, fick därmed sin karriärs största seger.
Sinner går vidare
Även världsettan Jannik Sinner hade det tuffare än förväntat i den första omgången men lyckades ta sig vidare med en seger på 7–6 (7–2), 7–6 (7–5), 6–1 mot chilenaren Nicolas Jarry.
